Irisina quale messaggero fra esercizio fisico e
funzione cerebrale
GIOVANNI ROSSI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 18 novembre 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo:
DISCUSSIONE/RECENSIONE]
Gli enormi benefici che
derivano da un’attività fisica protratta e costante sono a tutti noti, al punto
che oggi la pratica di attività motorie si è diffusa anche nel nostro paese in
tutte le classi di età. La scelta non deriva unicamente dalla conoscenza dal
valore positivo per la salute, ma è anche sostenuta e rinforzata dall’esperienza
positiva: infatti, al miglioramento dei parametri fisiologici corrispondono
sensazioni soggettive di benessere, stabilità, aumento della forza,
miglioramento del tono dell’umore, insieme con vere e proprie sensazioni di
piacere legate alle fasi di commutazione dell’assetto funzionale
dell’organismo.
Tradizionalmente il merito
veniva attribuito all’aumento dell’ossigeno al cervello, in particolare, oltre
che al sistema cardiovascolare e muscolare, grazie all’azione acuta mediata dai
recettori di deflazione polmonare[1] e a
quella di fondo dovuta alle sinergie prodotte dall’endurance, associate agli effetti neurofunzionali e psichici di
endorfine ed encefaline.
Nel tempo si è compreso che le
modificazioni molecolari, cellulari e sistemiche sono molto articolate e
complesse, al punto che oggi costituiscono una branca di studio specialistico.
Qui ricordiamo solo che l’effetto di ricompensa associato, che induce anche
coloro che sono restii, dopo un’esperienza positiva, a vincere la pigrizia
dovuta a consolidata sedentarietà, è dovuto all’attivazione naturale dell’area
tegmentale ventrale (VTA) e delle aree connesse del circuito che costituisce la
base neurofunzionale della sensazione di piacere.
Dalle osservazioni
pionieristiche di Kenneth Cooper, di cui si è scritto di recente[2], la
ricerca nel corso di mezzo secolo ha indagato le basi degli effetti positivi
dell’attività fisica costante, ottenendo alcuni importanti risultati, ma anche
evidenziando che c’è un percorso ancora lungo da compiere. L’esercizio motorio,
infatti, riduce il rischio di vasculopatie cerebrali
acute, di infarto del miocardio, di ipertensione, obesità e patologie
oncologiche maligne, oltre che migliorare
l’umore, l’equilibrio affettivo-emotivo e l’efficienza cognitiva grazie
a mediatori solo in piccola parte individuati e definiti con precisione.
Le nuove conoscenze sulla
muscolatura striata, che media l’esercizio, ci portano a considerare il muscolo
scheletrico alla stregua di un organo endocrino che produce miochine
caratterizzate da un’attività endocrina e paracrina. L’irisina è una miochina circolante simil-ormonale,
rilasciata dalla muscolatura striata come un prodotto della proteina FNDC5 in
risposta all’esercizio motorio. Il punto delle conoscenze su questa molecola,
presentato da Grygiel-Gorniak e Puszczewicz,
rappresenta un importante passo in avanti nella conoscenza delle basi degli
effetti benefici dell’esercizio fisico.
(Grygiel-Gorniak B. & Puszczewicz
M., A review on irisin, a new protagonist that mediates
muscle-adipose-bone-neuron connectivity. European
Review for Medical and Pharmacological Sciences 21 (20): 4687-4693, 2017).
La provenienza degli autori
è la seguente: Department of Rheumatology and
Internal Medicine, Poznan University of Medical Sciences, Poznan (Polonia).
FNDC5 (fibronectin type III domain-containing protein 5)[3], il
precursore dell’irisina, è una
proteina di membrana codificata dal gene FNDC5
sul cromosoma 1 e costituita da un dominio citoplasmatico breve, un segmento transmembrana
e un ectodominio consistente in una sequenza di circa 100 kDa di fibronectina
tipo III. FNDC5 fu scoperta in uno studio genomico sui domini della
fibronectina tipo III e indipendentemente identificata in una ricerca sulle
proteine dei perossisomi. Fu osservato che l’ectodominio viene scisso dando
luogo ad un polipeptide solubile con attività ormonale denominato irisina dalla dea greca Iris. Un altro
gruppo di ricerca individuò la secrezione dell’irisina da parte del muscolo in
risposta all’esercizio motorio e propose il ruolo per questa proteina di
mediatrice di alcuni degli effetti benefici dell’attività fisica nell’uomo, tra
cui la perdita di peso e il contrasto alle alterazioni metaboliche legate al
diabete.
Oggi si può dire che il gene
FNDC5 codifica un pro-ormone di 212 aminoacidi nell’uomo e 209 nel topo, che
viene iperespresso per effetto dell’esercizio muscolare e va incontro ad
elaborazione post-traduzione per generare l’irisina. La sequenza della proteina
è dunque costituita da un peptide segnale, un singolo dominio fibronectina III
e un dominio idrofobico C-terminale ancorato alla membrana cellulare. La
struttura primaria dell’irisina è altamente conservata nella storia evolutiva
dei mammiferi, con le sequenze murina e umana identiche[4].
Mediante la spettrometria di massa si è stabilito che l’irisina circola nel
sangue umano a livelli simili a quelli di un importante ormone peptidico quale
l’insulina.
L’attività motoria induce
l’aumento dell’espressione nelle fibrocellule muscolari della proteina perossisomica implicata nell’adattamento all’attività
motoria PGC-1α, la quale determina nel topo la produzione della proteina
FNDC5, che viene scissa dando luogo all’irisina. È per questo meccanismo
avviato dalla contrazione muscolare che l’irisina è considerata una miochina.
L’ipotesi che l’irisina
promuova la trasformazione del grasso bianco in grasso bruno deriva da alcune
osservazioni: 1) FNDC5 induce l’espressione di termogenina nelle cellule adipose; 2) l’iperespressione
di FNDC5 nel fegato del topo previene l’aumento di peso indotto dalla dieta; 3)
i livelli di mRNA di FNDC5 sono elevati in campioni di muscolo umano dopo l’esercizio
fisico.
Tale funzione ha indotto la
divulgazione a proporre il peptide quale “ormone che promuove la salute”; ma
l’ipotesi è stata messa fortemente in dubbio, perché il gene FNDC5 è effettivamente iperespresso
nell’uomo esclusivamente nel caso di anziani con un altissimo grado di attività
motoria[5].
Uno studio in vitro su cellule adipose bianche
brune, condotto da Reynolds nel 2016, ha trovato una iper-regolazione
dose-dipendente della proteina UCP1 che contribuisce all’imbrunimento del
grasso bianco ed ha identificato altri indicatori dell’imbrunimento delle
cellule bianche e dello stato metabolicamente attivo delle cellule adipose. Inoltre,
molte delle cellule staminali si
differenziavano in un tipo di cellula che matura nell’osso. Il tessuto trattato
con irisina produceva circa il 40% in meno del tessuto adiposo.
Nel topo, l’irisina rilasciata
dal muscolo striato per effetto dell’attività motoria agisce direttamente sul
tessuto osseo accrescendo la densità minerale dell’osso, il perimetro dei
segmenti ossei dello scheletro e il momento polare dell’inerzia[6].
In estrema sintesi, qui di
seguito le nozioni più rilevanti che compaiono nella rassegna di Grygiel-Gorniak e Puszczewicz.
L’irisina regola il
metabolismo energetico e agisce nel tessuto adiposo, nell’osso e nel sistema
nervoso. In quanto la ricerca negli animali e gli studi clinici hanno
confermato l’azione dell’irisina nel muscolo e negli adipociti, questa proteina
è considerata un’adipomiochina. Nel
tessuto adiposo, l’irisina stimola il processo di imbrunimento dei precursori beige delle cellule del grasso, presenti
nel grasso bianco, e promuove il dispendio energetico. Interessa il metabolismo
dell’osso, accrescendo la differenziazione degli osteoblasti e riducendo la
maturazione degli osteoclasti. Nel sistema nervoso, l’irisina influenza la
neurogenesi ippocampale e la differenziazione neurale delle cellule staminali
embrionali nel topo, ed è considerata un messaggero tra l’esercizio motorio e
la funzione cerebrale. Il ruolo di questa proteina nella nostra specie è però
ancora materia di dibattito. Gli autori dell’articolo propongono di considerare
l’irisina quale messaggero nell’asse muscolo-grasso-osso-cervello.
L’autore della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] La sensazione positiva che interrompe l’affanno detta nel gergo sportivo “rottura del fiato”.
[2] Note e Notizie 28-10-17 Discussione su Kenneth Cooper e Arte del Vivere; Note e Notizie 14-10-17 Effetti del fitness aerobico dal cervello allo spirito.
[3] Si considerano degli alias FRCP2, FNDC5 e irisin, talvolta scritto con l’iniziale maiuscola.
[4] La tripletta di avvio della FNDC5 umana è mutata in ATA, che fa si che sia espressa all’1% del livello degli altri animali con una normale ATG di avvio.
[5] Timmons J. A,, et al. Is irisin a human exercise gene? Nature 488 (7413): E9-10; discussion E10-1, August 2012.
[6] Colaianni
G., et al. The myokine
irisin increases cortical bone mass. Proceedings
of the National Academy of Sciences USA 112 (39): 12157-12162, 2015.